讀文獻，學病理-涎腺微分泌性腺癌（一）
責任編輯：王強
引言
最近十幾年，分子檢測在病理診斷領域得到了廣泛發展，也為我們帶來了諸多改變，具體如導致了諸多已知病種的重新分類及命名、發現了眾多新型病種。涎腺病理也不例外。涎腺微分泌性腺癌最初就是來自于非特指腺癌：從該組病例中發現有5例組織學表現特殊，且RNA測序確定均有MEF2C::SS18基因融合。
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簡介
分子改變已成為某些涎腺腫瘤的定義性特征，且通過組織學和分子檢測的聯合，此前從組織學上來說異質性顯著的“腺癌，非特指”組腫瘤已分出了諸多新病種，具體如微分泌性腺癌（microsecretory adenocarcinoma，MSA）。涎腺微分泌性腺癌最初就是來自于非特指腺癌：從該組病例中發現有5例組織學表現特殊，且RNA測序確定均有MEF2C::SS18基因融合。
目前已知涎腺微分泌性腺癌多見于口腔，尤其好發于腭部，其次為頰黏膜。最近文獻中還有6例皮膚原發微分泌性腺癌的報道，其中3例發生于外耳道。該腫瘤一般較小，平均約1.1cm，無顯著性別差異，年齡分布寬泛。
近日，美國病理專家Bishop和Sahed在《Adv Anat Pathol》雜志發表綜述，詳盡介紹了涎腺微分泌性腺癌的病理學相關要點。為幫助大家更好的了解相關內容并應用于臨床實踐，我們將該文要點編譯介紹如下。
組織學特征
如很多其他融合相關的涎腺腫瘤一樣，涎腺微分泌性腺癌也是一種低級別的腺癌，目前文獻中僅有1例出現復發和轉移。有1例報道伴高級別轉化。不過，這些病例中的組織學表現與微分泌性腺癌高度一致。
涎腺微分泌性腺癌無包膜，低倍鏡下境界清楚。可輕度侵入周圍組織，如骨骼肌、脂肪組織；仔細檢查，腫瘤周圍常不同程度的存在正常漿黏液腺。該腫瘤富于細胞，為單一的閏管樣細胞構成。結構上，該腫瘤特征性表現為多種生長方式不同比例的混雜，具體如微囊、篩狀、管狀、條索狀，位于細胞數量不等的纖維黏液樣背景中。瘤細胞形態單一，胞質透明至輕度嗜酸性，細胞核為小空泡狀；細胞明顯呈獨特的平坦型表現。個別細胞肥胖，胞質豐富、嗜酸性。該腫瘤內常均一分布管腔內嗜堿性分泌物。神經周圍侵犯罕見，目前僅1例報道；未見血管淋巴瘤侵犯。
圖1. 微分泌性腺癌，邊界不清的特點僅在較高倍數下才能識別，本例是腫瘤細胞巢侵及周圍軟組織所致，也包括周圍的良性導管。
圖2. 微分泌性腺癌。（A）腫瘤富于細胞，呈雜亂巢狀和管狀生長；（B）間質表現不一，從纖維性、至較為疏松的黏液樣不等；（C）小管成分主要為特征性扁平表現的細胞構成；（D）瘤細胞偶呈肥胖表現，伴大量嗜酸性胞質。
免疫組化特點
微分泌性腺癌的免疫組化表現并不完全特異，但結合形態學的情況下會很有幫助。其實很多涎腺腫瘤都是這樣，沒有哪一種免疫組化指標足以明確診斷，但一組免疫組化可以縮小鑒別診斷的范圍。
微分泌性腺癌總是會表達SOX10（彌漫著色）、S100及p63（常為彌漫性，偶見局灶性）；不表達p40、mammaglobin、calponin；程度不等的表達SMA。這一免疫組化特征結合一定的形態學表現，會讓我們首先考慮到微分泌性腺癌。有趣的是，部分皮膚的微分泌性腺癌似乎會有真正的腔外肌上皮細胞層，該細胞免疫組化表達p40、calponin、SMA，這一特點是涎腺微分泌性腺癌所沒有的。
圖3. 微分泌性腺癌，一般彌漫表達S100（A）和p63（B），不表達p40（C）和mammaglobin（D）。
分子特征
微分泌性腺癌中特征性的MEF2C::SS18融合是MEF2C的7號外顯子和SS18的4號外顯子斷點融合所致。MEF2C編碼的轉錄因子家族成員對肌肉生長和分化非常關鍵，與MyoD家族調節成員相互作用；SS18基因編碼的SSXT，則是已研究較為充分的BAF染色質重塑復合體家族成員，已發現其中很多涉及諸多腫瘤的發生。SS18的融合產物中，最廣為人知的是滑膜肉瘤中的致癌驅動；MEF2D::SS18融合則是部分急性淋巴母細胞白血病的特征。MEF2C::SS18重排在涎腺腫瘤中，對于微分泌性腺癌高度特異。
盡管已有高度特異性基礎可以用于對新病種的檢測，如二代測序，但實際工作中可能無需那么高昂的代價。鑒于微分泌性腺癌和滑膜肉瘤都有相同的基因融合成分SS18，因此現有用于滑膜肉瘤FISH檢測的探針可能也可以用于微分泌性腺癌的診斷。實際上，自最初報道微分泌性腺癌后，已有小部分病例用目前SS18斷裂探針FISH檢測商用試劑盒結果為陽性。
小結
分子檢測應用越來越廣泛，但這也引來了一系列顯而易見的問題。
首先，是否必須進行分子檢測才可做出病理診斷？當然這個問題不僅僅存在于微分泌性腺癌。盡管特異性分子改變已成為具體病種分類中的一部分，但可以合理推測：高度特異、且代價高昂的分子檢測、甚至FISH可能并非總是必要的。某些腫瘤常可僅根據形態學就做出診斷，如低級別黏液表皮樣癌、腺樣囊性癌癌。
其次，即使強烈建議證實有相關分子改變，但根據HE切片中充分的組織學腺癌表現、關鍵免疫組化指標，可能也可以診斷，如分泌性癌。似乎僅形態學和部分免疫組化符合診斷標準的時候，加做分子檢測進行診斷才能更加放心；通過SS18斷裂探針進行FISH檢測，可進一步解決某些病例中的診斷困難。實際工作中，無需通過二代測序來對這類腫瘤進行準確診斷。
另一個問題在最近的國際會議中已有提出，那就是為什么要對這類腫瘤進一步分類？！如果所有這類融合相關的涎腺腫瘤都是低級別，為什么不把它們歸為一起而是要強行分開？！盡管把低級別涎腺腫瘤進一步分類可能看上去屬于學術問題，但這是精準診斷的需要，因為它們的臨床行為可能有顯著差異。腺樣囊性癌臨床行為可非常惰性，但幾十年后會出現復發、并廣泛轉移。篩狀亞型的多形性腺癌有淋巴結轉移的傾向，治療上要手術至切緣陰性。此外，對于新病種來說，需要更多病例和長期隨訪來證實相關治療決策。當然，分子檢測特征還有助于有臨床意義靶點的確定。上述患者為中心的措施，都離不開特殊分類。
未完待續
參考文獻
Bishop JA, Sajed DP. Microsecretory Adenocarcinoma of Salivary Glands. Adv Anat Pathol. 2023;30(2):130-135.
doi:10.1097/PAP.0000000000000385