病理醫(yī)師分子病理應(yīng)知應(yīng)會(huì)-甲狀腺腫瘤篇（三）
責(zé)任編輯：王強(qiáng)
引言
最近幾年，伴乳頭狀細(xì)胞核特征的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤“風(fēng)靡江湖”，本期我們根據(jù)相關(guān)綜述，從分子的角度對(duì)該腫瘤進(jìn)一步剖析。
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病理醫(yī)師、病理技師、病理學(xué)教師、臨床醫(yī)師、腫瘤科醫(yī)師、甲乳外科醫(yī)師、普外科醫(yī)師、規(guī)培學(xué)員、在校醫(yī)學(xué)生、患者、健康人群。
如前所述，濾泡細(xì)胞來源的甲狀腺腫瘤分為BRAF V600E樣和RAS樣；甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)存在RAS突變并不能證實(shí)病變?yōu)閻盒裕驗(yàn)檫@一改變可見于多種組織病理學(xué)診斷中，從腺瘤樣/增生性結(jié)節(jié)、至高危型甲狀腺癌均可。
有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)50%或更多的RAS突變甲狀腺腫瘤可能可以被重新歸為伴乳頭狀細(xì)胞核特征的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤（noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP）。其實(shí)NIFTP本就是從濾泡亞型甲狀腺乳頭狀癌中的一部分而來：因?yàn)橛^察到無浸潤性生長的濾泡亞型乳頭狀癌生物學(xué)行為高度惰性而并無轉(zhuǎn)移潛能，所以才又分出了NIFTP。非浸潤性濾泡亞型甲狀腺乳頭狀癌中RAS突變幾率高、而浸潤性腫瘤中BRAF V600E突變幾率高，進(jìn)一步支持相關(guān)差異。分析臨床特征、形態(tài)學(xué)表現(xiàn)、分子特征方面的差異，才有了NIFTP這個(gè)新的名稱，目的在于減少因?yàn)椤鞍弊侄鴰淼男睦砑芭R床影響。
NIFTP最初提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)有：包裹性或境界清楚的濾泡性病變，乳頭狀結(jié)構(gòu)少于1%，瘤細(xì)胞的核非典型可以診斷為甲狀腺乳頭狀癌（nuclear atypia diagnostic of PTC），無包膜侵犯和血管侵犯，實(shí)性生長方式不能≥30%，無腫瘤壞死，核分裂活性不高（<3個(gè)/10HPF）。后續(xù)修訂的NIFTP診斷標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格，如不能有乳頭狀結(jié)構(gòu)、且無BRAF V600E突變或高危突變。這主要是因?yàn)橛^察到在非浸潤性腫瘤采用乳頭占比1%的閾值時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率為3%，且此類病例中10%會(huì)存在BRAF V600E突變。新標(biāo)準(zhǔn)也注明了分子檢測并非NIFTP診斷所必需。不過，如果可能為NIFTP的腫瘤術(shù)前進(jìn)行了癌基因檢測、且表現(xiàn)為BRAF V600E樣突變，也不能診斷為NIFTP：很多這樣的病例廣泛取材并詳細(xì)鏡下觀察，可發(fā)現(xiàn)浸潤或真乳頭。此外，如非浸潤性腫瘤具有廣泛、明確的甲狀腺乳頭狀癌核特征，此時(shí)免疫組化BRAF V600E陽性則更不支持NIFTP的診斷。還要牢記的是，部分NIFTP可有BRAF K601E突變，但與BRAF V600E不同，前者并不能排除NIFTP的診斷。
采用嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)也會(huì)帶來一個(gè)問題，就是如果乳頭狀結(jié)構(gòu)不足1%的閾值沒有改變，那么術(shù)前已知為RAS樣突變而可能被歸為NIFTP的病例該如何處理。最初NIFTP研究中納入的僅僅是RAS樣突變的腫瘤，且該組病例的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率為0%。最近另一項(xiàng)研究也證實(shí)了這一點(diǎn)：富于NRAS Q61R突變的包裹性濾泡亞型甲狀腺乳頭狀癌中，即使有極少許（<1%）乳頭狀結(jié)構(gòu)，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率也是0%。此外，有高危型突變的情況下建議也不要診斷NIFTP，具體如TERT啟動(dòng)子突變、TP53突變；這種情況需慎重處理，且需進(jìn)一步隨訪觀察。
關(guān)于NIFTP，我們公眾號(hào)曾有過相關(guān)文章編譯介紹，詳見《NIFTP之來龍去脈》https://mp.weixin.qq.com/s/EsTqv2-Oe0ITBttFtoRn9w
RAS突變甲狀腺腫瘤中一個(gè)有趣的現(xiàn)象，是盡管有克隆性分子異常、但很多病例的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為腺瘤樣/增生性結(jié)節(jié)，理論上被視為非腫瘤性病變。腺瘤樣/增生性結(jié)節(jié)和腺瘤的顯微鏡下區(qū)別，很多病例中可能是武斷的；不過，無明顯包膜的結(jié)節(jié)、比例不一的微濾泡和巨濾泡結(jié)構(gòu)、背景為甲狀腺腫樣腺體，這時(shí)候大部分病理醫(yī)師可能都會(huì)診斷為腺瘤樣/增生性結(jié)節(jié)。
腺瘤樣/增生性結(jié)節(jié)可能是真正克隆性增生的研究，可追溯至二十世紀(jì)九十年代中期；最近的研究也表明，診斷為腺瘤樣/增生性結(jié)節(jié)的甲狀腺病變中24.3%存在其他互斥的突變，如SPOP、ZNF148、EZH1。非腫瘤性表現(xiàn)的結(jié)節(jié)中存在驅(qū)動(dòng)性突變，說明腫瘤發(fā)生事件起自很早的時(shí)候，也支持甲狀腺腫瘤發(fā)生中腺瘤-癌序貫性的概念。就RAS突變腫瘤來說，從腺瘤樣/增生性結(jié)節(jié)至高危型癌的序貫過程似乎與細(xì)胞周期和凋亡、PI3K信號(hào)通路、血管生成相關(guān)的基因表達(dá)有關(guān)。此外，這一概念還允許中間分類的存在，即介于良性和惡性甲狀腺腫瘤之間的情況，可以假設(shè)NIFTP就是這個(gè)過程。
未完待續(xù)
參考文獻(xiàn)
Hernandez-Prera JC. Molecular Pathology of Thyroid Tumors: Old Problems and New Concepts. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):493-506.
doi:10.1016/j.path.2021.05.011