引言

膠質(zhì)瘤是成人及兒童腦部原發(fā)腫瘤中最常見的瘤種。對(duì)該組腫瘤的分子研究，已大大提高了我們的診斷準(zhǔn)確性以及預(yù)后判斷能力。近期我們將根據(jù)《Surg Pathol Clin》雜志綜述文章，為大家編譯介紹膠質(zhì)瘤分子病理相關(guān)知識(shí)點(diǎn)。

關(guān)鍵詞
IDH1/2 突變 ATRX 突變 組蛋白 H3 K27M 突變 1p19q 丟失 BRAF 融合 BRAF V600E 突變

提要
異檸檬酸脫氫酶 1/2 (IDH1/2) 突變狀態(tài)和 1p19q 染色體臂狀態(tài)對(duì)于準(zhǔn)確分類成人彌漫性膠質(zhì)瘤至關(guān)重要。
IDH1/2 突變的腫瘤比野生型腫瘤具有顯著更好的結(jié)果。
在缺乏診斷性組織學(xué)特征的情況下，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的診斷可以僅基于特征性分子特征。
高級(jí)別小兒神經(jīng)膠質(zhì)瘤的特征是具有 K27M 或 G34 突變的組蛋白 H3 突變。
兒科低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤最常通過(guò) BRAF 基因融合或點(diǎn)突變顯示 MAPK 通路改變。

概述

70歲以下人群中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤僅占原發(fā)癌的2%，但在因癌導(dǎo)致的死亡中所占比例卻為7%。0-14歲兒童中，腦腫瘤是第二常見的癌癥類型，且兒童癌相關(guān)死亡中的首要原因。腦原發(fā)腫瘤中膠質(zhì)瘤約占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤的26%。生物學(xué)行為方面，膠質(zhì)瘤的差異較大，自相對(duì)良性、緩慢生長(zhǎng)、境界清楚至快速侵襲性生長(zhǎng)、彌漫浸潤(rùn)性表現(xiàn)均可。

膠質(zhì)瘤，即起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤。目前來(lái)說(shuō)，其分類還主要是根據(jù)組織病理學(xué)表現(xiàn)，即瘤細(xì)胞像哪種對(duì)應(yīng)的正常成分，具體分為星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。不過(guò)，分子病理的介入已顯著影響了病理層面對(duì)該組瘤種的認(rèn)識(shí)。具體如：IDH1/2突變、且有ATRX及TP53突變，是彌漫性星形細(xì)胞瘤的特征；IDH1/2突變、且有1p19q缺失，是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的特征；受體酪氨酸激酶基因局灶擴(kuò)增、TERT啟動(dòng)子突變、10號(hào)及13號(hào)染色體缺失且7號(hào)染色體三體是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的特征，可用于診斷；低級(jí)別膠質(zhì)瘤中有BRAF基因的融合及突變，高級(jí)別膠質(zhì)瘤中有組蛋白H3的突變，也可用于診斷。

進(jìn)行分子檢測(cè)鑒別膠質(zhì)瘤之前，一般要結(jié)合臨床及影像學(xué)特征。因?yàn)橄啾绕渌┓N來(lái)說(shuō)，腦腫瘤的年齡、部位、分子遺傳學(xué)特征方面有顯著相關(guān)性，膠質(zhì)瘤也不例外。小兒的彌漫性膠質(zhì)瘤多位于中線部位，且有組蛋白H3的K27M突變；相反，較為良性的兒童膠質(zhì)瘤是由MAPK通路改變所致、最常見為BRAF基因融合或點(diǎn)突變，且位于小腦或視路上。年齡較大兒童發(fā)生的惡性半球膠質(zhì)瘤具有組蛋白H3 G34突變，而生長(zhǎng)緩慢的皮質(zhì)腫瘤多為BRAF突變所致、且為境界清楚的生長(zhǎng)方式。年輕成人發(fā)生的彌漫性星形細(xì)胞瘤分子特征表現(xiàn)為三打擊，即IDH1/2、TP53、ATRX突變，且以精準(zhǔn)的順序出現(xiàn)。相反，IDH1/2突變、并有染色體1p19q缺失，則是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的特征。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤最常見于額葉，生長(zhǎng)緩慢并有鈣化。60歲以上的年齡較大成人中，腫瘤為IDH野生型彌漫性膠質(zhì)瘤，主要是由拷貝數(shù)改變、受體酪氨酸激酶及PI3K/PTEN/AKT和Rb信號(hào)通路改變所致。IDH突變型及IDH野生型腫瘤在臨床表現(xiàn)方面也存在顯著差異：IDH突變型腫瘤更常見癲癇，出現(xiàn)異常出血的幾率低；而IDH野生型彌漫性膠質(zhì)瘤發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥的幾率較高。

分子病理特征

IDH突變的彌漫型膠質(zhì)瘤

IDH1/2突變的發(fā)現(xiàn)，帶來(lái)了對(duì)膠質(zhì)瘤生物學(xué)行為理解的進(jìn)步，也改變了彌漫型膠質(zhì)瘤的傳統(tǒng)分級(jí)方案。IDH1/2突變的星形細(xì)胞瘤更多見于較年輕的成人，相同分級(jí)情況下要比IDH野生型患者的預(yù)后更好。

研究表明，IDH1/2突變膠質(zhì)瘤中，ATRX和TP53突變之間有顯著相關(guān)性。此外，研究表明MGMT啟動(dòng)子甲基化與IDH1和TP53突變有關(guān)。

IDH突變型和IDH野生型腫瘤屬于不同的病種，需不同于以往組織學(xué)分級(jí)方案的其他分級(jí)。為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類提供分子信息及實(shí)踐方法委員會(huì)（Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxomomy）（非官方的世界衛(wèi)生組織）工作中整合相關(guān)分子特征，提出了一個(gè)整合分類方案，將IDH突變型星形細(xì)胞瘤分為：

• 星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，WHO分級(jí)2級(jí)：無(wú)間變性表現(xiàn)，核分裂活性低，無(wú)微血管增生或壞死；
• 星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，WHO分級(jí)3級(jí)：有間變性表現(xiàn)，核分裂顯著，無(wú)微血管增生或壞死；
• 星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，WHO分級(jí)4級(jí)：有微血管增生或壞死，或有CDKN2A/B的純合型缺失。

CDKN2A/B純合型缺失整合入4級(jí)的分類，是由于這一特征與IDH突變型星形細(xì)胞瘤患者生存期縮短有顯著相關(guān)性。該建議中對(duì)IDH突變型IV級(jí)腫瘤并未保留膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的名稱。

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤是彌漫型膠質(zhì)瘤的一部分，主要見于50-60歲患者的大腦兩半球。世界衛(wèi)生組織將其分為2級(jí)或3級(jí)腫瘤。研究表明，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生過(guò)程中的初始事件之一就是IDH1/2突變，甚至在1p/19q的缺失之前。確定IDH1或IDH2突變后，同時(shí)有1p/19q的缺失，是2016年版世界衛(wèi)生組織分類中診斷少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的要求。1p/19q的共缺失可能與FUBP1及CIC同時(shí)存在失活突變有關(guān)，二者是分別位于1p和19q的腫瘤抑制基因。FUBP1和CIC同時(shí)存在突變，是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤所特有，在其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中罕見。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的其他突變還有：約80%的腫瘤存在TERT啟動(dòng)子突變，且與ATRX突變互斥存在。

1p19q的缺失是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的定義性特征。大部分腫瘤缺失的是1q的兩條染色體臂、1p的1條染色體臂、19p的兩條染色體臂、19q的一條染色體臂，部分腫瘤會(huì)同時(shí)有伴多體性的缺失，且1p：1q和19p：19q的比例不一（原文如此，譯者注）。這種相對(duì)的缺失或超級(jí)缺失（supeloss）與腫瘤的快速進(jìn)展有關(guān)。1p/19q的缺失同時(shí)伴多倍體與不良預(yù)后、病變發(fā)生時(shí)候年齡較輕、組織學(xué)分級(jí)較高、無(wú)進(jìn)展生存和總生存較差有關(guān)。最近有納入333例的大規(guī)模多機(jī)構(gòu)研究證實(shí)多倍體對(duì)預(yù)后有不利影響。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中CDKN2A/B缺失及PIK3CA改變也偶見于高級(jí)別腫瘤。

IDH1/2與星形細(xì)胞瘤中的ATRX/TP53突變、或與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中1p19q缺失有顯著相關(guān)，導(dǎo)致無(wú)法分類的彌漫性膠質(zhì)瘤數(shù)量顯著減少。不過(guò)，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤一般很少需分子檢測(cè)支持，一般不建議進(jìn)行分子檢測(cè)。

免疫組化可用于檢測(cè)IDH1 R132H突變，通過(guò)突變特異性抗體，IDH突變型膠質(zhì)瘤中陽(yáng)性率為80-90%。其他IDH1/2突變較為少見，但具有同等重要的預(yù)后意義，需通過(guò)基因測(cè)序檢出。免疫組化還可用于檢出ATRX表達(dá)缺失，且p53強(qiáng)陽(yáng)性著色可提示TP53突變；不過(guò)，常有的抗體并非突變特異性，可能還需分子檢測(cè)證實(shí)。

1p和19q的狀態(tài)評(píng)估是各實(shí)驗(yàn)室公認(rèn)的檢測(cè)，FISH、PCR檢測(cè)雜合性缺失、二代測(cè)序、基因分型、甲基化分析等，都可以提供1p19q的狀態(tài)。需要注意的是，分析1p9q的染色體臂時(shí)，評(píng)估的是染色體1p和19q的共同缺失，因?yàn)閱我坏?/span>19q缺失常見于星形細(xì)胞瘤，1p的局灶缺失常見于IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

圖1. 低級(jí)別和高級(jí)別星形細(xì)胞瘤的分子特征：（A）IDH1 R132H突變特異性抗體免疫組化，瘤細(xì)胞呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)；（B）ATRX免疫組化，浸潤(rùn)性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中著色缺失，正常膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中仍有著色；（C）p53免疫組化，細(xì)胞核強(qiáng)陽(yáng)性著色，提示有突變。這一三聯(lián)表現(xiàn)是IDH突變型膠質(zhì)瘤的特征。（D）IDH野生型星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子特征，包括7號(hào)染色體三體并有EGFR的局灶擴(kuò)增、CDKN2A/B的純合型缺失、10號(hào)及13號(hào)染色體單體。存在這些分子特征的勤快下，即使無(wú)高級(jí)別組織學(xué)特征，也應(yīng)診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

圖2. 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的分子特征。（A）少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的特征是IDH1/2突變，可通過(guò)突變特異性抗體做免疫組化來(lái)診斷；此外，所有的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤必須同時(shí)存在1p（B）及19q（C）的染色體缺失，可通過(guò)FISH或其他方法檢測(cè)出來(lái)，如全基因組測(cè)序（D）。

未完待續(xù)

參考文獻(xiàn)

Galbraith K, Snuderl M. Molecular Pathology of Gliomas. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):379-386.

doi:10.1016/j.path.2021.05.003