胃腺癌一般按照組織學表現進行分類、Lauren分類方案將胃癌分為彌漫型和腸型兩組，而世界衛生組織分類方案則將其分為乳頭狀、管狀、黏液性、低黏附性。最近有人提出將分子特征整合入分類方案，即根據基因組和甲基化差異進行分類。
關鍵詞
食管鱗狀細胞癌 食管腺癌 胃腺癌 分子病理學
提要
食管鱗狀細胞癌和食管腺癌是具有不同分子病理學的獨立實體。
胃腺癌可分為 4 種不同的分子亞型，建議對這些亞型進行獨特的治療。
食管腺癌和染色體不穩定型胃腺癌非常相似，可能構成同一疾病的譜系。
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胃腺癌
胃癌在世界范圍內也是癌癥死亡的主要原因之一，據估計2018年全球因胃癌死亡的病例數為783000例。與食管癌相似，不同地域的胃癌發生率顯著不一。大部分胃癌與幽門螺桿菌或Epstein-Barr病毒感染有關；少部分與CDH1（E-cadherin）或錯配修復基因的種系突變有關，后者即Lynch綜合征。
胃腺癌一般按照組織學表現進行分類、Lauren分類方案將胃癌分為彌漫型和腸型兩組，而世界衛生組織分類方案則將其分為乳頭狀、管狀、黏液性、低黏附性。最近有人提出將分子特征整合入分類方案，即根據基因組和甲基化差異進行分類。癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）研究網絡的胃癌項目中，提出應將胃癌分為四種分子亞型，詳見表1。盡管要將分子特點與臨床情況聯系起來還需更多工作，但這類分子分型的確讓我們對腫瘤的生物學有了更多認識，且為靶向治療提出了某些方案。
表1. 胃腺癌分子分類的TCGA方案
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分型 |
定義性特征 |
甲基化狀態 |
突變率 |
拷貝數變異率 |
相關問題 |
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EBV陽性 |
EBV高負荷 |
廣泛DNA啟動子甲基化（CpG島甲基化表型） |
低至中等 |
低至中等 |
多見于胃底及胃體 |
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微衛星不穩定 |
微衛星不穩定 |
超甲基化，伴MLH1啟動子甲基化 |
高 |
低至中等 |
錯配修復因突變而缺失（Lynch綜合征），或因MLH1啟動子甲基化而缺失 |
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基因組穩定 |
基因組復雜程度為低水平 |
不一（中等） |
低 |
低 |
多見于彌漫型癌 |
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染色體不穩定 |
基因組復雜程度為高水平 |
不一（中等） |
中等 |
高 |
多見于近端胃 |
該分型方案中的第一種，是EB病毒陽性的胃癌。該組腫瘤多有基因啟動子區域的廣泛DNA甲基化、總體突變低、拷貝數改變比例低，常見于胃底和胃體。EB病毒陽性胃腺癌幾乎總是有CDKN2A啟動子甲基化，且PIK3CA和ARID1A突變率高、TP53突變率低。擴增可見于CD274（即PD-L1）、JAK2和ERBB2，在EB病毒陽性胃癌中的幾率分別為15%、12%、12%。
胃腺癌分子分類的第二種是微衛星不穩定型。該組胃癌的特點是超甲基化，伴MLH1基因啟動子的甲基化（和由此所致的失活）；由此導致錯配修復受損，且突變率顯著升高。微衛星不穩定胃癌中的遺傳學顯著改變涉及下列基因的突變：PIK3CA、ERBB3、KRAS、NRAS、PTEN、RASA1。微衛星不穩定胃癌中罕見高水平擴增，但偶見于PIK3CA。
胃癌分子分型第三種是基因組穩定型。該組胃癌為EB病毒陰性、微衛星穩定，且拷貝數改變水平低。Lauren分型中的彌漫型胃癌多為該組，因此該組常見CDH1的改變。其他常見改變的基因還有ARID1A和RHOA。盡管拷貝數改變罕見，但FGFR2、ERBB2、KRAS、NRAS、PIK3CA的活化擴增或突變分別可見于約5-10%的腫瘤。
第四種分子分型是染色體不穩定型，其特點為高水平拷貝數改變。該亞型更多見于近端胃，與食管腺癌非常相似。同食管腺癌一樣，染色體不穩定型胃癌常見TP53突變、RTK/RAS通路的擴增（ERBB2、EGFR、FGFR2、ERBB3、MET、KRAS、NRAS）和細胞周期調節因子的擴增（CCNE1、CCND1、CDK6）。也可見β-catenin通路的功能缺失突變（APC及CTNNB1）。
胃部有兩種不同類型的化生。第一種是胃的腸型化生，組織學上類似Barrett食管。有研究表明，胃的腸型化生中遺傳學及甲基化結果示具有多項不同于正常胃上皮的頻發遺傳學改變和甲基化表現。該研究對有好轉或穩定的患者、少數進展為高級別異型增生或癌的患者化生情況進行了觀察，發現相比胃腺癌來說，化生中的總體突變率及拷貝數改變均較低。不過，還是確定有FBXW7的頻發熱點區突變，TP53及ARID1A中突變較為罕見。此外，可見涉及腫瘤基因MYC的8q拷貝數獲得。化生進展與無進展相比較，前者可見突變數的增加、拷貝數改變的增加、端粒酶更短。
第二種化生被稱為表達解痙多肽的化生（spasmolytic polypeptide–expressing metaplasia，SPEM），或稱為假幽門腺化生。胃的腸型化生與假幽門腺化生之間的確切關系、與胃癌之間的確切關系都還有爭議，也是一個正在研究中的領域。個別研究對假幽門腺化生中的遺傳學事件進行了探索，比如對同時有腸型化生和假幽門腺化生的少量胃癌患者進行了靶向測序，結果發現：假幽門腺化生相比配對的腸型腺癌來說，突變數量顯著更低；而腸型化生中的突變數量與癌中相似。總之，尚需更多研究來更好的了解胃癌前病變進展為不同類型胃癌的確切遺傳學特征。
未完待續
參考文獻
Stachler MD, Jin RU. Molecular Pathology of Gastroesophageal Cancer.Surg Pathol Clin. 2021;14(3):443-453.
doi:10.1016/j.path.2021.05.008