上消化道惡性腫瘤主要就是食管和胃的癌。從分子病理角度來說，食管鱗狀細胞癌及食管腺癌也是兩種不同類型的腫瘤。從本期開始，我們介紹胃癌、食管癌分子病理相關綜述。
關鍵詞
食管鱗狀細胞癌 食管腺癌 胃腺癌 分子病理學
提要
食管鱗狀細胞癌和食管腺癌是具有不同分子病理學的獨立實體。
胃腺癌可分為 4 種不同的分子亞型，建議對這些亞型進行獨特的治療。
食管腺癌和染色體不穩定型胃腺癌非常相似，可能構成同一疾病的譜系。
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食管鱗狀細胞癌
食管鱗狀細胞癌發生于中上段食管，不同地域的發生率具有顯著差異，發病率最高的國家和地區有中國、南非、南美。不同地域的危險因素也有所不同，但最常見為吸煙、飲食、飲酒。臨床病理聯盟版權所有。
食管鱗狀細胞癌中的分子改變已有深入研究。與其他部位鱗狀細胞癌一樣，食管鱗狀細胞癌一般為中等水平至高水平的突變負荷，且常有拷貝數改變。臨床病理聯盟版權所有。最近的癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）文獻及其他文獻中均表明食管鱗癌常見RAS和PI(3)K通路的活化、細胞周期調節的缺失、染色質重塑功能異常、轉錄因子/細胞分化通路的改變。
RAS及PI(3)K通路的改變有：常見EGFR及FGFR1擴增，ERBB2、KRAS、MET擴增少見，且PIK2CA常見激活突變。臨床病理聯盟版權所有。約10%的病例中PIK3CA負性調節因子PTEN通過功能失活突變或缺失而失活。細胞周期調節相關的常見基因改變有：CDKN2A缺失極為常見（約占食管鱗狀細胞癌的75%），RB1的缺失或突變，CCND1和/或CDK6的擴增。約三分之一病例有染色質重塑相關基因的改變，最常見為SMARCA4、KDM6A及KMT2D的突變或缺失。轉錄因子或細胞分化相關的其他基因也常見改變。包括TP63/SOX2的基因區域擴增可見于NOTCH1突變食管鱗狀細胞癌的半數。臨床病理聯盟版權所有。80%以上的病例有TP53突變，個別其他基因也常見改變，如MYC擴增；SMAD4突變或缺失并不常見。
與其他部位鱗狀細胞癌一樣，食管鱗狀細胞癌也是發生于異型增生，即癌前病變。對食管鱗狀細胞癌與鱗狀細胞癌相鄰的異型增生進行比較研究，發現其突變及拷貝數改變極為相似，異型增生區域的基因改變幾率與食管鱗狀細胞癌處常見基因改變相似。
盡管如此，如同一患者的食管鱗狀細胞癌與異型增生標本進行比較，仍有較高水平的基因組異質性及獨有的、不同的事件。這說明異型增生區域可能為一組寡克隆種群（oligoclonal population），這些克隆中的一個最終出現浸潤性表型而稱為食管鱗狀細胞癌。
食管鱗狀細胞癌相鄰異型增生與無食管鱗狀細胞癌患者的異型增生進行比較，可見兩個重要差異：第一，僅有異型增生的患者中盡管也可見TP53突變，但影響另一等位基因的第二個遺傳學事件極為罕見。這與食管鱗狀細胞癌、與食管鱗狀細胞癌相鄰異型增生中所見相反，它們中TP53基礎上的第二個遺傳學事件極為常見。第二，僅有異型增生患者組織中的突變數和拷貝數改變要比食管鱗狀細胞癌相鄰低級別異型增生和高級別異型增生中更低。這些結果為通過分子改變來更好的對食管鱗狀上皮異型增生進行風險分層提供了可能性。
食管腺癌
食管腺癌發生于食管下段、具有不同程度腸型分化的柱狀上皮化生區域（即Barrett食管區）。盡管既往認為食管腺癌罕見，但歐洲及北美的一些國家食管腺癌發生率有顯著升高。加之其5年生存率較低，因此目前已引發了對其分子改變研究的巨大興趣。
目前已有幾項大型研究確定了食管腺癌的遺傳學改變，具體如TCGA、國際癌癥基因組聯盟（International Cancer Gene Consortium）。與食管鱗狀細胞癌和其他部位的癌相似，食管腺癌中常見改變的通路有：受體酪氨酸激酶及其下游信號分子（Ras通路），細胞周期控制，轉錄因子/細胞分化，染色質重塑，轉化生長因子-β信號通路。
受體酪氨酸激酶信號通路所致的致癌活化一般是通過ERBB2、EGFR、或KRAS的擴增，它們的發生率分別為25%、15%、10-15%。少見情況下，可見IGFR1、FGFR1、FGFR2及MET的擴增。此外，食管腺癌中10-20%可見VEGFA的擴增；75%的病例可見CDKN2A失活所致的細胞周期調節缺失。臨床病理聯盟版權所有。食管腺癌中檢出CCNE1、CCND1、CDK6擴增的幾率為10-30%，其中最常見為CCND1的擴增。食管腺癌中CDKN2A的失活大部分是啟動子甲基化所致，少見情況下是缺失或突變所致。臨床病理聯盟版權所有。轉錄因子GATA4和GATA6在細胞分化及發育方面均有作用，二者在食管腺癌中的擴增幾率均為約20%，且一般為互斥性（但并非總是如此）。盡管不如食管鱗狀細胞癌中那么常見，但染色質重塑相關基因的功能缺失也可見于食管腺癌，最常見改變有SMARCA4、ARID1A，二者的幾率均為約10%。臨床病理聯盟版權所有。（轉化生長因子-β介導的）SMAD4和SMAD2的缺失及功能缺失型突變可見于約25%的食管腺癌，MYC擴張可見于20-30%的食管腺癌。也有人提出正常TP53功能的缺失在食管腺癌進展中發揮了關鍵作用，可見于約75%的食管腺癌；而TP53野生型食管腺癌中，有些可見MDM2擴增。
如前所述，食管腺癌一般發生自食管下段被稱為Barrett食管的癌前病變。所謂Barrett食管，即正常鱗狀上皮被發生了腸型分化的柱狀上皮取代，是長期膽汁損傷及胃酸返流所致損傷及炎癥的結果。Barrett食管的發生率要比食管腺癌發生率高得多，據估計美國成人中的發生率為1-10%。具有Barrett食管者絕大部分不會進展為癌。為搞清楚這一過程中的具體機制，有幾個學術團體對食管腺癌及其相鄰Barrett食管、或有長期隨訪資料以描述前驅病變至癌相關特點的Barrett食管標本進行了基因組比較研究，已確定TP53失活是非異型增生性Barrett食管中的常見早期事件。這一基礎上后續出現非整倍體，常包括基因組倍增的出現。臨床病理聯盟版權所有。因此，異型增生轉化為食管腺癌是致癌基因（如前所述）高水平局灶擴增所致，常發生于復雜的遺傳學異常背景下。
未完待續
參考文獻
Stachler MD, Jin RU. Molecular Pathology of Gastroesophageal Cancer.Surg Pathol Clin. 2021;14(3):443-453.
doi:10.1016/j.path.2021.05.008