對于有惡性腫瘤病史的患者來說，確定新發(fā)病灶是此前腫瘤的轉(zhuǎn)移、還是新的原發(fā)腫瘤具有重要臨床意義，因為其后續(xù)處理和治療方案均有顯著不同。作為病理診斷來說，形態(tài)學(xué)判讀基礎(chǔ)上加做必要的免疫組化檢查，大部分情況都可以鑒別出來。不過，總有不按常理出牌的情況出現(xiàn)，比如甲狀腺癌和肺癌都會表達TTF-1。近日，日本病理專家Takemura等人在《Histopathology》雜志發(fā)表了一例極為特殊的病例，突顯了某些情況下原發(fā)和轉(zhuǎn)移鑒別的復(fù)雜性。
病例展示
患者男性，34歲，因胸部X線檢查異常而就診于外院；4歲時曾有甲狀腺乳頭狀癌。目前CT示左肺上葉5cm腫物，最近2個月快速增大；同時全肺多發(fā)小結(jié)節(jié)。左肺上葉腫物由于生長迅速，因此臨床考慮為原發(fā)肺癌；其他多發(fā)結(jié)節(jié)相對穩(wěn)定，考慮為甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移。
患者行左肺上葉切除術(shù)，并切除部分左肺下葉；切除的左肺下葉表面胸膜可見結(jié)節(jié)，病理檢查證實為肺腺癌，因此考慮肺腺癌、胸膜播散。為進一步檢查及治療，就診于本文原作者所在醫(yī)院。
復(fù)閱病理資料，胸膜結(jié)節(jié)為柱狀腫瘤細胞，形成腺泡狀結(jié)構(gòu)；胞質(zhì)內(nèi)有黏液。免疫組化，這些腫瘤細胞表達TTF-1（克隆號8G7G3/1）、Napsin A（克隆號TMU-Ad02），同時局灶弱陽性表達PAX-8（克隆號PAXR1）。因此，病理仍考慮為肺原發(fā)腺癌的胸膜播散。
圖1. 胸膜結(jié)節(jié)形態(tài)學(xué)及免疫組化結(jié)果：腫瘤細胞胞質(zhì)內(nèi)有黏液，形成腺泡狀生長（上），免疫組化PAX8弱陽性（中）、Napsin A陽性（下）。
肺實質(zhì)背景中的多發(fā)小結(jié)節(jié)從形態(tài)學(xué)和免疫組化方面，均符合轉(zhuǎn)移性甲狀腺乳頭狀癌，如免疫組化方面TTF-1陽性、PAX-8陽性而Napsin A陰性。
圖2. 肺部病灶中的小結(jié)節(jié)形態(tài)學(xué)及免疫組化結(jié)果：形態(tài)學(xué)表現(xiàn)符合典型的甲狀腺乳頭狀癌（上），免疫組化PAX8彌漫強陽性（中），Napsin A陰性（下）。
鑒于該例如果診斷為肺原發(fā)腺癌胸膜播散、甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移且是發(fā)生于30年后的轉(zhuǎn)移，實在有點罕見，因此本文原作者并未著急做出明確診斷，而是進一步對原單位所有病理資料進行了復(fù)閱。左肺上葉腫物組織學(xué)表現(xiàn)和肺部結(jié)節(jié)處組織學(xué)表現(xiàn)一致，表現(xiàn)為柱狀及立方狀細胞，形成腺樣及腺泡狀結(jié)構(gòu)；且免疫組化特征也和肺部結(jié)節(jié)的免疫組化特征一致。不過，散在多個典型的甲狀腺乳頭狀癌病灶、且明確位于左肺上葉腫物內(nèi)！
圖3. 左肺上葉較大腫物形態(tài)學(xué)所見：（A）低倍鏡下，腫瘤呈腺泡狀，胞質(zhì)內(nèi)大量黏液，符合經(jīng)典肺腺癌的表現(xiàn)。相鄰小結(jié)節(jié)為甲狀腺乳頭狀癌的轉(zhuǎn)移灶，腫瘤之外的肺實質(zhì)內(nèi)散在類似結(jié)節(jié)。（B）不過，該處較大腫物內(nèi)也有幾處轉(zhuǎn)移性甲狀腺乳頭狀癌（箭頭所示），境界清楚，周邊有腺癌樣腫瘤成分；（C）肺腺癌樣形態(tài)的腫瘤（上）與轉(zhuǎn)移性甲狀腺乳頭狀癌形態(tài)的腫瘤（下）之間，形態(tài)學(xué)差異顯著，因此該結(jié)果提示轉(zhuǎn)移性甲狀腺乳頭狀癌和肺腺癌的碰撞。
綜合上述情況，本文原作者推測有兩種可能：（1）肺腺癌，伴腫瘤內(nèi)有轉(zhuǎn)移性甲狀腺乳頭狀癌；（2）轉(zhuǎn)移性甲狀腺乳頭狀癌，其中有肺腺癌樣成分。如果是后者的話，胸膜結(jié)節(jié)應(yīng)該也是肺腺癌樣成分而已。
對胸膜結(jié)節(jié)進行Oncomine Dx Target檢測（FDA批準的賽默飛公司產(chǎn)品，基于二代測序、對非小細胞肺癌進行多個基因突變檢測；譯者注），確定有NCOA4-RET融合。對非小細胞肺癌來說，RET基因融合最常見配體為KIF5B（70-80%），其次為CCDC6，本例中的NCOA4-RET融合極為罕見。有研究稱非小細胞肺癌中NCOA4-RET融合的檢出率僅為1/936；而甲狀腺癌中RET融合的檢出率高達15%。
不過，鑒于非小細胞肺癌和甲狀腺癌中都可以有RET融合，為慎重起見，本文原作者考慮對甲狀腺原發(fā)癌進行基因檢測以明確診斷。值得慶幸的是，30年前切除的甲狀腺組織病理蠟塊仍有留存！復(fù)閱組織學(xué)切片，證實為典型的甲狀腺乳頭狀癌，且形態(tài)學(xué)和30年后肺部微小轉(zhuǎn)移灶的形態(tài)表現(xiàn)一致；更值得慶幸的是，盡管經(jīng)過了30年，該蠟塊仍成功的進行了基因檢測并檢出了NCOA4-RET融合！
根據(jù)上述資料，該例患者最終診斷為：所有腫瘤均為甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移，快速生長的結(jié)節(jié)是腫瘤轉(zhuǎn)化為了肺腺癌樣形態(tài)。對于這種情況，本文原作者認為是放療導(dǎo)致的相關(guān)轉(zhuǎn)化。詢問病史，患者在17歲時就有過肺部轉(zhuǎn)移并行放射性碘131治療。不過，文獻中放療所致肺腺癌中檢出的RET融合配體為KIF5B、而非NCOA4。當然，本文所述NCOA4-RET融合也可能是種系突變，但文獻中未見相關(guān)報道。
小結(jié)
目前，有惡性腫瘤病史的情況下，確定新發(fā)腫物為原來腫瘤的轉(zhuǎn)移、還是新的原發(fā)腫瘤，主要根據(jù)前后腫瘤的形態(tài)學(xué)比較、并輔以必要的免疫組化檢查。當然，這是現(xiàn)代病理診斷的基礎(chǔ)。但精準醫(yī)學(xué)及精準治療的進展使得這種情況出現(xiàn)了改變。比如，臨床實踐中已經(jīng)可以常規(guī)進行靶向測序來篩選適用于分子靶向治療的患者。就本例而言，原本幾乎就要做出原發(fā)肺腺癌診斷了，但NCOA4-RET融合的檢出促使了進一步檢查而最終確定了本例的性質(zhì)。
其實，新型治療方案也值得病理醫(yī)師關(guān)注。比如肺腺癌經(jīng)EGFR抑制劑或ALK酪氨酸激酶抑制劑治療后，組織形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)化為小細胞肺癌或鱗狀細胞癌的情況早已得到了證實，前列腺癌中治療導(dǎo)致轉(zhuǎn)化為小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的情況也有報道。本例雖然未經(jīng)分子靶向治療，但多年前有過針對肺部轉(zhuǎn)移性甲狀腺乳頭狀癌行放射性碘131治療的病史。某種意義上來說，放射性碘131和酪氨酸激酶抑制劑有一定相似性，二者都是針對的特殊細胞、對這些特殊細胞具有顯著毒性效應(yīng)，只是放射性碘131針對的是甲狀腺濾泡上皮、酪氨酸激酶抑制劑針對的是有相應(yīng)突變的細胞。因此，長期放射性碘131治療對于腫瘤來說應(yīng)該也有選擇性壓力，可能會導(dǎo)致組織形態(tài)學(xué)的轉(zhuǎn)變。
參考文獻
Takemura C, Kashima J, Hashimoto T, et al. A mimic of lung adenocarcinoma: a case report of histological conversion of metastatic thyroid papillary carcinoma. Histopathology. 2021;10.1111/his.14607.
doi:10.1111/his.14607