骨髓標本中發現淋巴細胞簇是較為常見，對病理醫師可能構成診斷挑戰。反應性聚集和腫瘤聚集之間的區別具有重要臨床意義。盡管目前臨床實驗室可以使用許多檢測方式，例如免疫組織化學、流式細胞術和分子研究，但適當利用這些方式并了解它們的潛在缺陷非常重要。本文側重于有助于區分良性和惡性淋巴聚集的循證標準，并討論用于此目的的輔助檢查的優點、缺點和有限性。
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病理醫師、血液病理醫師、病理技師、病理學教師、細胞病理醫師、臨床醫師、腫瘤科醫師、血液科醫師、規培學員、在校醫學生、患者、健康人群。
骨髓內淋巴細胞簇的定義
淋巴細胞是造血過程中骨髓的正常細胞成分。成人骨髓細胞中，淋巴細胞占比高達20%-35%。一般淋巴細胞在骨髓中隨機散在，但部分情況下可聚集在一起、形成淋巴細胞簇。
文獻報道，骨髓活檢標本中良性淋巴細胞簇的檢出比例1%至13%不等。數據差異如此之大，可能是研究人群的差異所致，因為骨髓中淋巴細胞簇的檢出率會隨著年齡增大而增加。大規模尸檢研究中，40歲以上人群中，美國人的淋巴細胞簇檢出率26.5%，日本人的淋巴細胞簇檢出率18.9%；70歲以上人群中，兩國人的檢出率分別達到了45.2%、35.1%。此外，女性的淋巴細胞簇檢出率總體高于男性，美國男女性的檢出率分別為35.1%、41.5%，日本男女性的檢出率分別為15.2%、18.7%。
骨髓活檢標本光鏡檢查，良性淋巴細胞簇主要有三種表現方式：（1）單一結節狀細胞簇；（2）伴生發中心的良性次級淋巴濾泡；（3）結節狀淋巴組織增生。
單一結節狀細胞簇是小的成熟表現淋巴細胞、混有少量成纖維網狀細胞構成，有時會有漿細胞、嗜酸性粒細胞及肥大細胞。少見情況下，淋巴細胞簇會有生發中心，細胞學表現與淋巴結或黏膜相關淋巴組織中的次級淋巴濾泡無法區分。“結節狀淋巴組織增生”則有定量要求，即每低倍視野（10倍物鏡）下有≥4非淋巴細胞簇，或任一淋巴細胞簇的最大徑超過600μm。
反應性淋巴細胞簇
反應性淋巴細胞簇內，有比例不一的B細胞和T細胞；一般T細胞數量多于B細胞，二者比例約為4-5:1。根據免疫組化CD20、CD3檢測中B細胞與T細胞的相對數量、分布，已有研究提出了淋巴細胞簇的幾種不同模式。從T細胞的角度來說，模式1是T細胞為主；模式2是T細胞和B細胞隨機混雜；模式3表現為以T細胞為核心、周邊圍繞少量B細胞。富于B細胞的模式有：B細胞為核心、周邊圍繞T細胞的模式4；主要為B細胞構成的模式5。
圖1. （A）一例骨髓增生異常綜合征患者中的淋巴細胞簇，模式1，即主要為T細胞、少許B細胞，形成的淋巴細胞簇境界清楚、細胞排列密集；（B）一例漿細胞病（plasma cell dyscrasia）患者中的淋巴細胞簇，模式5，即主要為B細胞、少許T細胞，形成的淋巴細胞簇境界不清；（C）一例基本正常骨髓中的淋巴細胞簇，模式4，即B細胞為主，形成的淋巴細胞簇小而致密，境界清楚，其中有生發中心。
對137例良性淋巴細胞簇的研究表明，74%為T細胞為主的模式，B細胞為主的模式僅占26%。因此實際工作中遇到B細胞為主的模式，應注意進一步評估、結合臨床病史等，以排除淋巴瘤。不過，T細胞為主的模式也并非完全排除淋巴瘤，因此也需仔細評估形態學表現并結合臨床病史。
目前還沒有闡明非腫瘤性淋巴細胞簇發生機制的相關研究，但早已明確淋巴細胞簇檢出幾率升高與某些狀態或系統性病變有關，詳見表1。
表1. 骨髓中存在淋巴細胞簇的相關情況總結
1. 腫瘤性：
A：淋巴增殖性病變；如非霍奇金B細胞淋巴瘤/白血病；霍奇金淋巴瘤；T細胞淋巴瘤及NK細胞淋巴瘤；漿細胞腫瘤；
B：骨髓增生性病變：如骨髓增殖性病變；骨髓增殖異常綜合征；系統性肥大細胞增多癥；
2. 非腫瘤性：具體如感染（HIV）；多中心Castleman病；自身免疫性疾病（類風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡）；伴FAS突變的自身免疫性淋巴細胞增生綜合征；藥物（利妥昔單抗）；反應性淋巴細胞增生（如持續性多克隆淋巴細胞增多癥、多形性反應性淋巴組織增生、系統性多克隆B免疫母細胞增生）；年齡較大；地域性差異；吸煙；特發性。
未完待續
參考文獻
Maccio U, Rets AV. Lymphoid aggregates in bone marrow: a diagnostic pitfall. J Clin Pathol. 2022;jclinpath-2022-208174.