上消化道惡性腫瘤主要就是食管和胃的癌。從分子病理角度來說，食管鱗狀細(xì)胞癌及食管腺癌也是兩種不同類型的腫瘤。從本期開始，我們介紹胃癌、食管癌分子病理相關(guān)綜述。
關(guān)鍵詞
食管鱗狀細(xì)胞癌 食管腺癌 胃腺癌 分子病理學(xué)
提要
食管鱗狀細(xì)胞癌和食管腺癌是具有不同分子病理學(xué)的獨(dú)立實(shí)體。
胃腺癌可分為 4 種不同的分子亞型，建議對這些亞型進(jìn)行獨(dú)特的治療。
食管腺癌和染色體不穩(wěn)定型胃腺癌非常相似，可能構(gòu)成同一疾病的譜系。
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食管鱗狀細(xì)胞癌
食管鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生于中上段食管，不同地域的發(fā)生率具有顯著差異，發(fā)病率最高的國家和地區(qū)有中國、南非、南美。不同地域的危險因素也有所不同，但最常見為吸煙、飲食、飲酒。臨床病理聯(lián)盟版權(quán)所有。
食管鱗狀細(xì)胞癌中的分子改變已有深入研究。與其他部位鱗狀細(xì)胞癌一樣，食管鱗狀細(xì)胞癌一般為中等水平至高水平的突變負(fù)荷，且常有拷貝數(shù)改變。臨床病理聯(lián)盟版權(quán)所有。最近的癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）文獻(xiàn)及其他文獻(xiàn)中均表明食管鱗癌常見RAS和PI(3)K通路的活化、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的缺失、染色質(zhì)重塑功能異常、轉(zhuǎn)錄因子/細(xì)胞分化通路的改變。
RAS及PI(3)K通路的改變有：常見EGFR及FGFR1擴(kuò)增，ERBB2、KRAS、MET擴(kuò)增少見，且PIK2CA常見激活突變。臨床病理聯(lián)盟版權(quán)所有。約10%的病例中PIK3CA負(fù)性調(diào)節(jié)因子PTEN通過功能失活突變或缺失而失活。細(xì)胞周期調(diào)節(jié)相關(guān)的常見基因改變有：CDKN2A缺失極為常見（約占食管鱗狀細(xì)胞癌的75%），RB1的缺失或突變，CCND1和/或CDK6的擴(kuò)增。約三分之一病例有染色質(zhì)重塑相關(guān)基因的改變，最常見為SMARCA4、KDM6A及KMT2D的突變或缺失。轉(zhuǎn)錄因子或細(xì)胞分化相關(guān)的其他基因也常見改變。包括TP63/SOX2的基因區(qū)域擴(kuò)增可見于NOTCH1突變食管鱗狀細(xì)胞癌的半數(shù)。臨床病理聯(lián)盟版權(quán)所有。80%以上的病例有TP53突變，個別其他基因也常見改變，如MYC擴(kuò)增；SMAD4突變或缺失并不常見。
與其他部位鱗狀細(xì)胞癌一樣，食管鱗狀細(xì)胞癌也是發(fā)生于異型增生，即癌前病變。對食管鱗狀細(xì)胞癌與鱗狀細(xì)胞癌相鄰的異型增生進(jìn)行比較研究，發(fā)現(xiàn)其突變及拷貝數(shù)改變極為相似，異型增生區(qū)域的基因改變幾率與食管鱗狀細(xì)胞癌處常見基因改變相似。
盡管如此，如同一患者的食管鱗狀細(xì)胞癌與異型增生標(biāo)本進(jìn)行比較，仍有較高水平的基因組異質(zhì)性及獨(dú)有的、不同的事件。這說明異型增生區(qū)域可能為一組寡克隆種群（oligoclonal population），這些克隆中的一個最終出現(xiàn)浸潤性表型而稱為食管鱗狀細(xì)胞癌。
食管鱗狀細(xì)胞癌相鄰異型增生與無食管鱗狀細(xì)胞癌患者的異型增生進(jìn)行比較，可見兩個重要差異：第一，僅有異型增生的患者中盡管也可見TP53突變，但影響另一等位基因的第二個遺傳學(xué)事件極為罕見。這與食管鱗狀細(xì)胞癌、與食管鱗狀細(xì)胞癌相鄰異型增生中所見相反，它們中TP53基礎(chǔ)上的第二個遺傳學(xué)事件極為常見。第二，僅有異型增生患者組織中的突變數(shù)和拷貝數(shù)改變要比食管鱗狀細(xì)胞癌相鄰低級別異型增生和高級別異型增生中更低。這些結(jié)果為通過分子改變來更好的對食管鱗狀上皮異型增生進(jìn)行風(fēng)險分層提供了可能性。
食管腺癌
食管腺癌發(fā)生于食管下段、具有不同程度腸型分化的柱狀上皮化生區(qū)域（即Barrett食管區(qū)）。盡管既往認(rèn)為食管腺癌罕見，但歐洲及北美的一些國家食管腺癌發(fā)生率有顯著升高。加之其5年生存率較低，因此目前已引發(fā)了對其分子改變研究的巨大興趣。
目前已有幾項(xiàng)大型研究確定了食管腺癌的遺傳學(xué)改變，具體如TCGA、國際癌癥基因組聯(lián)盟（International Cancer Gene Consortium）。與食管鱗狀細(xì)胞癌和其他部位的癌相似，食管腺癌中常見改變的通路有：受體酪氨酸激酶及其下游信號分子（Ras通路），細(xì)胞周期控制，轉(zhuǎn)錄因子/細(xì)胞分化，染色質(zhì)重塑，轉(zhuǎn)化生長因子-β信號通路。
受體酪氨酸激酶信號通路所致的致癌活化一般是通過ERBB2、EGFR、或KRAS的擴(kuò)增，它們的發(fā)生率分別為25%、15%、10-15%。少見情況下，可見IGFR1、FGFR1、FGFR2及MET的擴(kuò)增。此外，食管腺癌中10-20%可見VEGFA的擴(kuò)增；75%的病例可見CDKN2A失活所致的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)缺失。臨床病理聯(lián)盟版權(quán)所有。食管腺癌中檢出CCNE1、CCND1、CDK6擴(kuò)增的幾率為10-30%，其中最常見為CCND1的擴(kuò)增。食管腺癌中CDKN2A的失活大部分是啟動子甲基化所致，少見情況下是缺失或突變所致。臨床病理聯(lián)盟版權(quán)所有。轉(zhuǎn)錄因子GATA4和GATA6在細(xì)胞分化及發(fā)育方面均有作用，二者在食管腺癌中的擴(kuò)增幾率均為約20%，且一般為互斥性（但并非總是如此）。盡管不如食管鱗狀細(xì)胞癌中那么常見，但染色質(zhì)重塑相關(guān)基因的功能缺失也可見于食管腺癌，最常見改變有SMARCA4、ARID1A，二者的幾率均為約10%。臨床病理聯(lián)盟版權(quán)所有。（轉(zhuǎn)化生長因子-β介導(dǎo)的）SMAD4和SMAD2的缺失及功能缺失型突變可見于約25%的食管腺癌，MYC擴(kuò)張可見于20-30%的食管腺癌。也有人提出正常TP53功能的缺失在食管腺癌進(jìn)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，可見于約75%的食管腺癌；而TP53野生型食管腺癌中，有些可見MDM2擴(kuò)增。
如前所述，食管腺癌一般發(fā)生自食管下段被稱為Barrett食管的癌前病變。所謂Barrett食管，即正常鱗狀上皮被發(fā)生了腸型分化的柱狀上皮取代，是長期膽汁損傷及胃酸返流所致?lián)p傷及炎癥的結(jié)果。Barrett食管的發(fā)生率要比食管腺癌發(fā)生率高得多，據(jù)估計美國成人中的發(fā)生率為1-10%。具有Barrett食管者絕大部分不會進(jìn)展為癌。為搞清楚這一過程中的具體機(jī)制，有幾個學(xué)術(shù)團(tuán)體對食管腺癌及其相鄰Barrett食管、或有長期隨訪資料以描述前驅(qū)病變至癌相關(guān)特點(diǎn)的Barrett食管標(biāo)本進(jìn)行了基因組比較研究，已確定TP53失活是非異型增生性Barrett食管中的常見早期事件。這一基礎(chǔ)上后續(xù)出現(xiàn)非整倍體，常包括基因組倍增的出現(xiàn)。臨床病理聯(lián)盟版權(quán)所有。因此，異型增生轉(zhuǎn)化為食管腺癌是致癌基因（如前所述）高水平局灶擴(kuò)增所致，常發(fā)生于復(fù)雜的遺傳學(xué)異常背景下。
未完待續(xù)
參考文獻(xiàn)
Stachler MD, Jin RU. Molecular Pathology of Gastroesophageal Cancer.Surg Pathol Clin. 2021;14(3):443-453.
doi:10.1016/j.path.2021.05.008